La loi du 8 août 2000 sur l’entraide judiciaire internationale en matière pénale a désigné le Procureur général d’Etat comme autorité centrale pour recevoir toutes les demandes d’assistance émanant d’autorités judiciaires internationales et nationales et tendant à voir exécuter sur le territoire grand-ducal des actes de poursuites judiciaires nécessitant l’intervention du juge d’instruction luxembourgeois. L’intention du législateur a été de dépolitiser l’entraide pénale internationale en excluant toute intervention du Ministère de la Justice.
Pour remplir ce rôle d’autorité centrale, un service d’entraide pénale internationale, le SEPI, a été mis en place. Il comprend des magistrats spécialisés ainsi qu’un secrétariat dédié ayant à sa disposition les moyens matériels et informatiques nécessaires à l’exécution de sa tache. Le SEPI traite quelque 450 demandes internationales par an, et établit des statistiques publiées au rapport annuel de la Justice.
Le Procureur général d’Etat joue encore le même rôle notamment dans le cadre de la reconnaissance par le Luxembourg de décisions de confiscation et de restitution ordonnées par des jugements étrangers, ainsi que dans celui de l’application d’un certain nombre de conventions internationales destinées à lutter contre la criminalité internationale.
Le Luxembourg a également détaché un représentant national auprès d'Eurojust à La Haye aux Pays-Bas, tandis qu'il participe avec trois points de contact nationaux au Réseau Judiciaire Européen en matière criminelle.